Nijmeegse genetici presenteren nieuw paradigma voor onderzoek
Veel verstandelijke handicaps worden veroorzaakt door een spontane mutatie in de zaadcel of eicel van de ouders. Met die ontdekking lossen Nijmeegse onderzoekers niet alleen een paradox op, maar veroorzaken ze ook een kleine revolutie in de genetica. Ze beschrijven hun onderzoek in het artikel ´A de novo paradigm for mental retardation´ in het wetenschapsblad Nature Genetics.
Twee procent van de Nederlandse bevolking heeft een verstandelijke handicap. Er zijn diverse oorzaken voor verstandelijke handicaps gevonden, maar bij elkaar opgeteld verklaren ze nog niet de helft van alle gevallen. Wat is de´missing link´? Wat is de nog onbekende oorzaak van de meeste verstandelijke handicaps?
Onderzoekers van het UMC St Radboud, onder leiding van Joris Veltman en Han Brunner, tonen in een artikel in Nature Genetics aan dat nieuwe (de novo) mutaties een groot deel van de handicaps verklaren. Deze verstandelijke handicaps worden dus niet van generatie op generatie doorgegeven, maar ontstaan door spontane genetische veranderingen in de eicel of zaadcel van de ouders. Het kind heeft een foutje in een gen dat bij beide ouders nog in orde is.
De onderzoekers brachten van tien kinderen met een verstandelijke handicap alle 20.000 genen in kaart. Dat gebeurde ook met de 20.000 genen van de beide ouders. Door de resultaten met elkaar te vergelijken is precies te zien óf en wáár er verschillen zijn ontstaan tussen de genen van de ouders en de genen van hun kind.
Bij negen van de tien kinderen vonden de onderzoekers een verschil in steeds een ander gen. Bij drie kinderen had het gen niets met de aandoening te maken. Maar bij de overige zes kinderen vonden ze twee genen die zeker en vier genen die zeer waarschijnlijk bij verstandelijke handicaps betrokken zijn. Geneticus Joris Veltman: “De verstandelijke handicap bij zes van de tien kinderen ontstaat kennelijk door een nieuwe mutatie, een de novo mutatie. Dat is meer dan de helft van de - tot dusver - onverklaarbare verstandelijke handicaps!”
In de genetica vormen verstandelijke handicaps een intrigerende paradox. Mensen met een verstandelijke handicap krijgen zelden of nooit kinderen; ze geven hun handicap dus niet door aan het nageslacht. Toch balanceert het percentage verstandelijk gehandicapten in de bevolking voortdurend rond de twee procent. Hoe kan dat? Waar komen de verstandelijke handicaps dan wél vandaan? Een bevredigend antwoord was er niet.
Veltman en Brunner bieden nu een verrassende oplossing voor deze paradox. Veel verstandelijke handicaps ontstaan per toeval; door nieuwe mutaties in het erfelijk materiaal van de kinderen. Waarschijnlijk spelen ongeveer 1000 van onze 20.000 genen een belangrijke rol bij de aanleg van de hersenen en de hersenfuncties. Mutaties in die genen kunnen leiden tot een verstandelijke handicap.
Ouders die een verstandelijk gehandicapt kind krijgen, willen weten wat de oorzaak is, willen weten hoe groot de kans op herhaling is. Klinisch geneticus Han Brunner: “In meer dan de helft van de gevallen konden we daar geen antwoord op geven, omdat we de oorzaak niet kenden. Met deze aanpak is ongeveer zestig procent van de nog onbekende oorzaken op te helderen. Dat is een enorme stap vooruit. Bovendien weten we dat bij een verstandelijke handicap die is ontstaan door zo´n nieuwe mutatie, de kans op herhaling nauwelijks meer is dan voor de doorsnee bevolking. Dat is voor veel ouders een geruststellende boodschap die kan meespelen bij de keuze voor een volgend kind.”
Bij het kopiëren van de genen van de ouders naar het kind vindt gemiddeld één nieuwe mutatie plaats. Omdat mischien wel 1000 van de 20.000 genen (1 op de 20) een rol spelen bij verstandelijke handicaps, is de kans op een verstandelijke handicap door een nieuwe mutatie vrij groot. Dat geldt ook voor andere aandoeningen waarbij veel genen zijn betrokken, zoals schizofrenie en autisme. Deze mutaties kunnen hier dus ook een belangrijke rol spelen.
Voor genetisch onderzoek betekent dat een kleine revolutie, een paradigmaverschuiving. Veltman: “Tot dusver werd bij verstandelijke handicaps vooral gezocht naar meerdere genen die samen de aandoening veroorzaken. Complexe genetica noemen we dat. In de hele bevolking gaat het bij verstandelijke handicaps inderdaad om wel duizend genen. Maar per persoon – zo blijkt nu – is er in dit geval maar één gen dat de handicap veroorzaakt. Dat nieuw gemuteerde gen kun je door het screenen van de genen van ouders en patiënt zeer snel vinden, want er is maar één factor, een verandering, die de doorslag geeft. Dat levert een totaal nieuwe invalshoek op om naar ziekte, diagnostiek, therapie en preventie te kijken.”
De onderzoekers konden dit soort onderzoek niet eerder uitvoeren, omdat de apparatuur daarvoor ontbrak. Brunner: “Begin dit jaar heeft de afdeling Antropogenetica de meest moderne sequencer aangeschaft. Dit apparaat leest niet één gen af, maar alle 20.000 genen in één keer. Die enorme versnelling brengt een revolutie in de genetica teweeg en die wordt aangeduid met de term ´Next Generation Sequencing´. Screening van het persoonlijk genoom ligt nu wat geld en tijdsduur binnen handbereik. Dit onderzoek is daar een mooi voorbeeld van.”
umcn. |
